血管新生在肿瘤的发生发展中起到重要作用，抗血管生成也是晚期结直肠癌的重要治疗手段之一，具有重要的治疗意义。瑞戈非尼作为一种小分子多激酶抑制剂，可带来持续抗血管生成作用，亦可调节肿瘤微环境，具有与免疫治疗联合的潜力，可为患者带来更好的生存获益。本文将基于直肠癌后线应用瑞戈非尼序贯瑞戈非尼联合免疫抑制剂治疗的应用，分享一例直肠癌多发转移患者的治疗病例。
病例基本情况
一般资料：患者男性，58岁。
主诉：2018年9月21日因“腹痛1月余，外院检查提示结肠癌肝转移”前往我院就诊。
既往史：30余年因“阑尾炎”行手术治疗，糖尿病病史。
个人史：吸烟史40余年，平均20支/天，无规律饮酒史。
查体：体力状况评分（PS）为0分，左下腹轻微压痛。
现病史：2018年9月14日结肠镜检查结果显示距肛门20 cm-15 cm肿物，占距肠腔2/3圈，表面糜烂及污秽，触之易出血。活检病理示为腺癌。2018年9月23日腹部、盆腔增强CT（图1、2）显示肝脏多发占位性病变，较大者位于右后叶截面约95 mm×69 mm，转移瘤可能性大，肝门区、腹膜后轻度淋巴结肿大。直-乙状结肠交界区肠壁增厚伴周围淋巴结肿大，恶性肿瘤可能性大。2018年9月23日胸部CT显示双肺胸膜下区多发微小结节影，大者直径约4 mm，不除外转移瘤。2018年9月28日靶标检测显示KRAS、NRAS、BRAF基因均为野生型。
图1：盆腔增强CT（2018-09-23）
图2：腹部增强CT（2018-09-23）
入院诊断：直肠恶性肿瘤，腺癌，IV期（KRAS、NRAS、BRAF野生型）；肝多发转移；腹腔淋巴结转移；盆腔淋巴结转移。
诊疗经过
一线治疗
2018年9月25日-2019年4月2日。予以患者行西妥昔单抗+FOLFIRI方案化疗9个周期。一线化疗期间癌胚抗原变化如表1。2019年3月11日、2019年4月8日复查CT（图3），疾病迅速进展（PD），二线逆行静脉化疗。
图3：腹部、盆腔增强CT（2019-03-11）
图4：腹部增强CT（2019-04-08）
手术治疗
2019年4月15日。2019年4月14日，患者因“腹痛、腹泻3天”急诊就诊，行CT提示肠道穿孔。
图5：CT（2019-04-14）
遂于2019年4月15日行直肠肿物切除术+乙状结肠造口术。术中探查：腹腔内见大量黄色粪水样腹水，肠管炎性水肿，穿孔位于直肠上段前壁，直肠上段扪及质硬肿物，直径约5cm，侵及浆膜层，肿物侵及膀胱、骶前静脉、侧腹膜。术后病理提示直肠中分化腺癌（溃疡型，大小4 cm×2.5 cm×1.5 cm），侵达浆膜下层，环周切缘可见癌累及。肠周淋巴结内可见癌转移（6/13）。免疫组化提示MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+），PD-1（-）。KRAS、NRAS、BRAF基因突变仍均为野生型。
术后患者出现腹腔感染，经持续引流抗感染后好转。后再次出现引流口除感染，切开引流处理，抗感染治疗后好转。近2个月引流、抗感染、禁饮食等治疗，患者一般身体状况下降十分明显。拒绝做全身化疗。
术后辅助治疗
2019年6月10日开始，嘱患者口服卡培他滨治疗1个疗程，疗效欠佳，手术部位再次出现感染（图6）。
图6：CT（左：2019-05-22，右：2019-06-07）
二线治疗
2019年8月2日-2019年12月13日。在患者腹部感染控制1月后（1线标准化疗4个月后），开始为患者应用瑞戈非尼120mg po d1-21,q4w单药治疗4个月。期间分别于2019年9月28日、2019年10月29日复查两次，提示病变稳定。
应用瑞戈非尼治疗5月后，2019年12月13日复查腹部CT（图7）提示肝内多发性转移瘤较前增大，疾病发生进展。
图7：腹部CT（2019-12-13）
三线治疗
2019年12月15日-2021年1月9日。瑞戈非尼80 mg qd d1-14,q3w联合信迪利单抗200 mg d1治疗18个周期。
2020年3月18日（5周期）复查腹部、胸部CT，提示肝内多发性转移瘤较前增大；右侧心膈角淋巴结肿大为新发，腹膜后多发肿大淋巴结为新发。此时患者PS评分为1分，体力较前改善。RECIST标准评价为PD。
图8：免疫联合基线CT（2019-12-13）
图9：瑞戈非尼免疫联合后（5周期）
2020年5月30日，8周期瑞戈非尼联合信迪利单抗治疗复查腹部、胸部CT提示，肝内多发转移瘤较前变化不明显；腹膜后多发增大淋巴结影，部分较前增大；右侧心膈角区淋巴结转移瘤可能性大，较前无明显变化。患者体力明显改善，CT可见转移瘤壁变薄，部分出现坏死。
图10：瑞戈非尼免疫联合后（8周期）
2021年1月9日，18周期瑞戈非尼联合信迪利单抗腹部、胸部CT提示，肝内多发转移瘤较前进展；腹膜后淋巴结较前进展；心膈角区淋巴结较前进展。疗效评价为PD。
再次评估患者状态：
1、初治为晚期直肠癌，合并肝转移、肺转移、心隔角区LN转移，因穿孔行姑息术。
2、一线西妥昔单抗联合化疗、二线瑞戈非尼治疗、三线瑞戈非尼联合免疫治疗后。
3、患者拒绝继续行化疗。
4、KRAS、NRAS、BRAF基因均为野生型。
5、2020年9月21日检查提示为HER-2扩增阳性。
四线治疗
2021年1月11日-截至收稿。行吡咯替尼400 mg po qd联合卡培他滨1.5 g bid d1-14，q3w治疗。
2021年3月27日，复查腹部、胸部CT提示，肝内多发转移瘤，较前相仿，腹膜后多发增大淋巴结，较前相仿，腹腔积液，较前增多；双肺多发结节影，大者直径约5 mm，较2021年1月9日CT所示相仿；右侧心膈角区多发淋巴结增大，较前变化不大。
图11：吡咯替尼治疗基线（2021-01-09）
图12：吡咯替尼治疗2.5个月（2021-03-27）
2021年10月8日，吡咯替尼联合卡培他滨治疗9个月后复查腹部、胸部CT提示，双肺多发小结节，较前相仿；右侧心膈角区淋巴结转移可能性大，较前减小；心包少许积液，较前减少；肝内多发转移瘤，部分较前范围减小，部分较前增大；部分肝内胆管轻度扩张，胆囊结石并慢性胆囊炎，腹膜后多发增大淋巴结，较前减小，腹腔积液，较前减少。
图13：吡咯替尼治疗9个月（2021-10-08）
病例亮点
患者为直肠癌腺癌IV期（KRAS、NRAS、BRAF野生型）患者，同时伴有肝脏、腹腔淋巴结、盆腔淋巴结及肺部多处转移。患者在一线治疗后，拟行二线静脉化疗，但此时患者突发肠道穿孔，于是急诊行“直肠肿物切除+乙状结肠造口术”，术后卡培他滨辅助化疗同时抗感染治疗。二线予以患者瑞戈非尼单药治疗，疾病进展后，该用瑞戈非尼联合免疫抑制剂信迪利单抗治疗。由于瑞戈非尼具有丰富的靶点，如VEGFR、TIE-2、CSF-1R等靶点对肿瘤微环境均具有重要作用，应用单药瑞戈非尼疾病发生进展后，序贯应用瑞戈非尼联合免疫治疗，仍可为患者带来获益。患者应用瑞戈非尼期间，二线+三线无进展生存期（PFS）共达17个月。
三线应用瑞戈非尼联合信迪利单抗治疗5个周期后，传统RECIST评估疗效为PD。但在2018年，mRECIST指出，新不可测量病灶（<5 mm×5 mm）时，不应定义为PD。同时，mRECIST提出了疾病进展后继续治疗的概念，指出只要患者免疫出现快速进展、存在临床获益、耐受性好，在签订知情同意书后可以继续使用免疫治疗[1]。因此，瑞戈非尼联合信迪利单抗治疗5个周期后继续使用原方案治疗。直至18个周期复查患者疾病发生进展。为患者延长了三线治疗时间，争取了更大生存获益。
目前，免疫抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）使T细胞发挥细胞免疫作用，已成为最有前途的肿瘤治疗方法之一。但由于免疫抑制性肿瘤微环境的缘故，受益于免疫疗法的主要为微卫星高度不稳定型（MSI-H）结直肠癌患者，比例很小。其余的微卫星稳定型（MSS）结直肠癌患者肿瘤微环境中存在重要的免疫抑制性细胞如抑制性T细胞（Treg）和TAM，可抑制T细胞活性。因此免疫联合靶向疗法可能是克服该限制的理想策略。瑞戈非尼通过抑制CSF1R，解除TAM细胞对T细胞的免疫抑制；通过抑制VEGFR，解除Treg细胞对T细胞的免疫抑制作用。因此，瑞戈非尼和免疫治疗联合 (PD-1/PD-L1抑制剂)从机制上可以起到“1+1>2”的增效作用[3-15]。
多项研究证实了瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂的良好抗肿瘤活性。REGONIVO是一项开放性、剂量探索和剂量扩展型Ⅰb期临床试验。结果显示，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗（既往中位治疗线数是3线）转移性结直肠癌（mCRC）患者的客观缓解率（ORR）为36%，无进展生存期（PFS）为7.8个月，1年总生存期（OS）为68%[16]。
四线治疗时，考虑到患者此时表现为HER-2扩增阳性，根据相关指南2显示，结直肠癌姑息治疗组三线方案，对于HER-2扩增阳性的患者，可给予抗HER-2治疗，遂严遵指南规范，给予患者四线应用本人作为PI的一项临床研究，吡咯替尼治疗联合卡培他滨治疗。
综上，此例病例每一线治疗方案均结合了患者的实际情况，严遵指南规范，为患者制定了精准地有效治疗方案。患者至今病情平稳，获得了良好的生存获益。
病例作者
姜韬
副主任医师 医学博士
青岛大学附属医院肿瘤放疗科病区副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会委员
山东省医师协会放射治疗委员会青年委员会副主任委员
山东省抗癌协会肿瘤精准治疗委员会常务委员
山东省抗癌协会肿瘤免疫与免疫治疗委员会委员
青岛市医疗卫生优秀青年人才
青岛市西海岸新区优秀青年人才
参考文献
1、E Stephen 1 lodi,et.Immune-Modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors(imRECIST):Refining Guidelines to Assess the Clinical Benefit of Cancer Immunotherapy
2、《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2021年版）》
3、Arai H, et al. Molecular insight of regorafenib treatment for colorectal cancer. Cancer Treat Rev. 2019 Dec;81:101912
4、Matsushime H, et al. Colony-stimulating factor 1 regulates novel cyclins during the G1 phase of the cell cycle. Cell. 1991 May 17;65(4):701-13
5、Wilhelm SM, et al. Regorafenib (BAY 73-4506): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity. Int J Cancer. 2011 Jul 1;129(1):245-55
